Eski bir ABD Deniz Kuvvetleri personeli olan Lee Harvey Oswald tarafından ateşli silahla vurulduğu sırada Kennedy, eşi Jacqueline, Teksas Valisi John Connally ve karısı Nellie ile birlikte üstü açık bir arabanın içindeydi.Kennedy, vurulduktan sonra acilen Parkland Memorial Hastanesi'ne kaldırıldı ama kurtarılamadı. Vali Connally ise iyileşti.Dönemin ABD Başkan Yardımcısı Lyndon B. Johnson, iki saat sekiz dakika sonra Dallas Love Field hava üssünde bulunan başkanlık uçağı Air Force One'da yemin ederek başkanlık görevini devraldı.Kennedy suikastı, çok sayıda komplo teorisinin ortaya çıkmasına neden oldu. Bu teoriler arasında cinayetin arkasında CIA'in, mafyatik yapıların, Başkan Yardımcısı Johnson'ın, Küba Başbakanı Fidel Castro'nun veya Sovyet istihbaratının olması da var.Bazı komplo teorilerine göre ise ABD hükümeti suikastin bazı kısımlarını örtbas etti.ABD’li eski savcılardan Vincent Bugliosi, şu ana kadar toplam 42 grubun, 82 suikastçının ve 214 kişinin çeşitli komplo senaryolarıyla çeşitli zamanlarda suçlandığını tahmin ettiğini belirtmişti.